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慢阻肺发病机制

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慢阻肺是一种很常见的慢性呼吸系统疾病,前期比较隐匿,后期多表现为咳嗽、咳痰、喘息、气急性胸闷、严重时呼吸困难。



1.COPD气道炎症的发生机制

当机体因吸烟、感染及环境污染等因素刺激时,单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等迅速合成并释放细胞因子,如IL-1、TNF-α、IFN等,这些因子可诱导血管内皮细胞合成黏附分子(ICAM-1,VCAM-1)增加。此外,还可激活白细胞表面的黏附分子(LFA-1、VLA-4、MAC-1等)使其表达上调,并与内皮细胞上相应的黏附分子相互作用,导致白细胞快速黏附,并跨越内皮转移到炎症部位参与炎症反应。同时上述的致病因素,如:吸烟、感染等对肺组织的损伤,亦可刺激上皮细胞、巨噬细胞产生中性粒细胞趋化因子IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2),激活并趋化中性粒细胞在靶部位聚集,从而加重了炎症反应。此外,活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶可使支气管上皮脱落,纤毛运动减退,黏液分泌亢进,导致黏液潴留和细菌繁殖,使炎症反复发作并迁延不愈。

2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调

如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可导致肺组织结构破坏发生肺气肿。

(1)抗蛋白酶:人体中的抗蛋白酶系统,即蛋白溶解酶的抑制物(proteaseinhibitor),其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是活性强的一种。此外,还有α2-巨球蛋白(α2-M)和抗白细胞蛋白酶(antileukoprotease)。α1-AT是一种急性相反应蛋白,由肝脏合成,分子量45~56KD,正常血清浓度为1360±176mg/L。在感染等多种炎症反应中血清α1-AT水平可升高,可抑制多种丝氨酸蛋白酶的活性。α2-M主要亦由肝细胞合成,分子量大,当血管通透性增加时,肺组织中水平始升高,ALP的合成与排泌均在气道,具有灭活弹性蛋白酶的效能。因此,正常情况下,α1-AT、α2-M及ALP协同发挥保护肺和气道,使其不被蛋白酶所破坏。

(2)蛋白酶:破坏肺组织的蛋白酶其主要来源有二:一来自病原菌的外源性蛋白酶;二来自中性粒细胞和巨噬细胞的内源性蛋白酶,其中以中性弹性蛋白酶(HNE)为重要,与肺气肿发病也为密切。HNE为一种丝氨酸蛋白酶,每个中性粒细胞内约含3mg,106个粒细胞在体外能水解0.4mg肺弹性硬蛋白。α1-AT可与HNE呈1:1结合成不易解离的复合体,使弹性蛋白酶灭活。巨噬细胞弹性蛋白酶,则为一种金属蛋白酶需有金属离子存在始能发挥作用。巨噬细胞中的蛋白酶含量仅相当于中性粒细胞的1/10,它不受α1-AT抑制,反而可使α1-AT水解而失去抗HNE的作用。

当支气管-肺发生感染时或纸烟烟雾和其他有害物质长期刺激下,肺泡巨噬细胞和中性粒细胞大量聚集并活化,释出弹性蛋白酶,当蛋白酶的含量和活性超过了局部肺组织中抗蛋白酶(α1-AT为主)的抑制效能时,弹性硬蛋白则被降解,引起肺组织消融,肺泡间隔毁坏,肺泡腔扩大,小气道在呼气时失去了周围间隔的支持而陷闭,导致了肺气肿的发生。

3.遗传因素

慢阻肺的发生还与遗传因素有关。正常人血清中α1-AT是按常染色体隐性基因遗传的。在遗传过程中,正常人群绝大多数均由2个M型等位基因组成的纯合子,遗传表现型为PiMM,携带者的α1-AT血清浓度正常(>250mg/dl)。由2个Z型等位基因组成的纯合子,PiZZ为其表型,其血清α1-AT仅为正常人的10%~15%(250mg/dl)。由2个Z型等位基因组成的纯合子,PiZZ为其表型,其血清α1-AT仅为正常人的10%~15%.


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